اندازه گیری
حلال های باقیمانده (Residual
solvent)
(Organic volatile
impurities-OVI) و ناخالصیهای فرار
آلی
توسط
دستگاه کروماتوگرافی گازی(GC)
مقدمه: تا چند سال قبل OVI که شامل پنج ناخالصی فرار آلی
به نامهای:
بنزن-کلروفرم- 4 و1 دی اکسان- متیلن کلراید و تری
کلرواتیلن بود توسط دستگاه GC اندازه گیری می شد.
اما با افزایش مواد و محصولات
دارویی، حلال های دیگری در پروسه ساخت مورد استفاده
قرار گرفت و مجموعه جدیدی بنام
Residual
solvent متولد شد.
پس از آن OVI زیر مجموعه ای از
Residual solvent
شد.
در داروسازی ناخالصی ها به سه دسته
تقسیم می شوند:
1- ناخالصی های آلی
2- ناخالصی های
غیرآلی(معدنی)
3- حلال های باقیمانده(Residual
solvent)
به چه موادی حلال های باقیمانده
می گویند؟
حلال های باقیمانده مواد شیمیایی
آلی فراری می باشند که در فرآیند تهیه مواد مؤثره،
اکسپیانها و محصولات دارویی از آنها استفاده شده است و یا
در پروسه ساخت ایجاد می شوند.
* این حلال ها را نمی توان بطور کامل به وسیله تکنیکهای
عملی موجود در هنگام ساخت خارج نمود زیرا عموماً مقداری از آنها
باقی می مانند و چون هیچ اثر درمانی مفیدی از
حلال های باقیمانده دیده نمی شود باید تا حد امکان
حذف شوند تا ماده مؤثره و محصول نهایی به استاندارد خود در فارماکوپه
برسد.
نکته: البته آزمایش حلال های باقیمانده شامل حلال
هایی نمی باشد که عمداً بعنوان اکسپیان در ساخت محصول دارویی
استفاده شده و فقط لازم است، حلال یا حلال هایی که در خلال ساخت
یا خالص سازی ماده دارویی یا محصول
دارویی مصرف شده و یا بوجود می آیند را
آزمایش نمود(مندرج در آنالیز سازنده)
چرا تأکید بر انجام آزمایش Residual solventمی شود؟
1- به علت حفظ سلامت بیمار
2- استفاده از حلال های کمتر سمی در پروسه ساخت
آزمایش فقط برای تعییین مقدار:
* حلال هایی که برای تولید در مرحله آخر استفاده
شده اند.
* حلال هایی که در مراحل قبل استفاده شده اند و با یک
روش معتبر شده خارج نشده اند.
|
کلاس بندی حلال های
باقیمانده |
|
|
Solvent to be avoided (حلال هایی که باید اجتناب شوند) |
Class 1 |
|
Solvent to be limited (حلال هایی که باید محدود شوند) |
Class 2 |
|
Solvents with low toxic (حلال هایی با سمیت کمتر) |
Class 3 |
1- حلال های Class 1: (از استفاده از
آنها باید اجتناب شود) ایجاد مواد سرطان زا شناخته شده در انسان و
مواد بشدت مشکوک سرطانزای انسانی و مواد خطرزای
محیطی.
|
حلال های Class 1 |
||
|
سرطانزا |
2(ppm) |
Benzene |
|
سمی و مضر
برای محیط |
4(ppm) |
Carbon tetrachloride |
|
سمی |
5(ppm) |
1,2-Dichlorocthane |
|
سمی |
8(ppm) |
1,1-Dichloroethene |
|
مضر برای
محیط زیست |
1500(ppm) |
1,1,1-Trichloroethane |
2- حلال های Class 2: (استفاده از
آنها باید محدود شود) ایجاد مواد سرطان زای غیرسمی
بر روی ژن حیوانات یا عواملی که باعث احتمال سمیت
غیر قابل برگشت دیگری مانند سمیت عصبی می
شوند مانند:
|
حلال های Class 2 |
||
|
Limit(ppm) |
*PDE(mg/day) |
Solvent |
|
410 |
4.1 |
استونیتریل |
|
60 |
0.6 |
کلروفرم |
|
3880 |
38.8 |
سیکلوهگزان |
|
380 |
3.8 |
1,4-دی اکسانOVI: |
|
620 |
6.2 |
اتیلن
گلیکولPEG: |
|
1870 |
18.7 |
1,2-Dichloroethene |
(Permited daily expotion):PDE*:
درتماس و مصرف روزانه قرار گرفتن یک دارو است.
بعنوان مثال اگر دوز مصرف دارو را (defult)10
g در روز فرض کنیم
در صورت استفاده از استونیتریل در تهیه و ساخت، سمی بودن
آن تا 4.1 mg است که از استفاده بیشتر آن در
روز باید اجتناب کرد.
مهم: پس با توجه به جدول حلال
های Class 2
و با توجه به (ppm) concentration حلال باقیمانده می توان PDE یا حداکثر دوز حلال را در دوز
مصرفی روزانه دارو محاسبه نمود یا بالعکس، با استفاده از فرمول:
1000×PDE(mg/day)
dose(g/day)
وقتی بطور کلی دوز روزانه معلوم نبوده
یا ثابت نباشد این فرمول قابل استفاده است.
حلال های Class 2 شامل بر 26 حلال و حلال
های Class 3
(Solvent with low toxic) شامل بر 28 حلال
هستند.
* مهم: اگر در فارماکوپه مورد
خاصی ذکر نشده باشد و PDE(mg/day) حداکثر 50 میلی گرم در برای
دوز g 10 باشد معادل
5000 ppm
یا 0.5% در نظر می گیریم.
Table 4: حلال هایی که اطلاعات کافی(سم شناسی) برای آنها دردسترس
نیست. مانند: ایزواکتان، ایزوپروپیل اتر، متیل
ایزوپروپیل کتون
و ... که با تعیین مقدار LOD می توان آنها را Pass کرد.
|
Table 4 |
|
|
Heptane |
Acetone |
|
Pentane
|
Etanol |
|
2-Butanol |
1-Butanol |
|
2-Pentanol |
1-Pentanol |
|
2-Propanol |
Acetic acid |
|
Propyl acetate |
Butyl
acetate |
|
5000
ppm یا 0.5% |
|
خیلی مهم: با آزمایش
Loss on Drying اگر
رطوبت کمتر از 0.5% باشد می توان آن ماده را
تأیید کرد.
نحوه
تهیه محلول استاندارد و تست Class 1
|
Preparation
100
ml RS RS |
Dilution fac. for RS, 1/600 |
Dilution fac. for TS, 1/120 |
Limit |
Solvent |
|
1000
mg |
10000 mg |
16.7 mg/mL |
2 ppm |
Benzene |
نحوه
تهیه محلول استاندارد و تست Class 2
|
Preparation
100
ml RS RS |
Dilution fac. for RS, 1/600 |
Dilution fac. for TS, 1/120 |
Limit |
Solvent |
|
205
mg |
2050 ppm |
3.42 |
410 ppm |
Acetonitril |
(DMSO)
یا (Water) 25
mL → 250 mg: روش ساخت Test
↓
(Water) 5
mL+1 mL
100
mL → 205 mg: روش ساخت Std
↓
(DMSO)یا (Water)
1 mL+5 mL
نکته: برای
موادی که در آب حل نمی شوند باید ابتدا آنها را در 10 mL از DMSO (دی متیل سولفوکساید) حل
کنید سپس با آب به حجم برسانید.
ستونهای مورد
استفاده GC
Capillary:
G1-G2-G3-G7,
G27, G43
نتیجه
گیری:
1- انتخاب حلال
مناسب برای سنتز ماده مؤثره ممکن است باعث بالا بردن راندمان شده یا
خواصی مانند شکل کریستال، خلوص و حلالیت را بهتر کند.
2- آزمایش
حلال های باقیمانده شامل حلال هایی نمی باشند که عمداً
به عنوان اکسپیان در ساخت محصول دارویی استفاده شده اند(مثلاً
اتانول در الگزیرها)
* به هر حال مقدار
حلال ها باید در چنین محصولاتی نیز اندازه
گیری شوند.
3- چون
هیچ اثر درمانی مفیدی از حلال های باقیمانده
دیده نمی شود لذا تا حد امکان باید تمامی آنها حذف شوند
تا ماده مؤثره و محصول نهایی به استاندارد خود در فارماکوپه برسند.
نویسنده: فرحناز
حدیدساز
مسئول آزمایشگاه
شیمی
کارشناس
ارشد شیمی
* در صورت
نیاز می توانید از طریق شماره تلفن 0262-3432812-14
با شرکت داروسازی ایران ناژو تماس حاصل فرمایید.